vestichИзвестия Национальной академии наук Беларуси. Серия химических наукProceedings of the National Academy of Sciences of Belarus, Chemical Series1561-83312524-2342The Republican Unitary Enterprise Publishing House "Belaruskaya Navuka"vestich-270Research ArticleОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯORGANIC CHEMISTRYСИНТЕЗ ФОСФОРИЛИРОВАННЫХ АМИНОКИСЛОТSYNTHESIS OF PHOSPHORILATED AMINO ACIDSКуваеваЗ. И.KuvaevaZ. I.

д-р хим. наук, зав. лаб.

extract@ifoch.bas-net.byЛопатикД. В.LopatikD. V.

канд. хим. наук, ст. науч. сотрудник

aminoacid@ifoch.bas-net.byБондареваО. М.BondarevaO. M.

науч. сотрудник

aminoacid@ifoch.bas-net.byСивчикВ. В.SivchikV. V.

мл. науч. сотрудник

aminoacid@ifoch.bas-net.byИнститут физико-органической химии НАН БеларусиInstitute of Physical Organic Chemistry of the National Academy of Sciences of Belarus201706102017035862Copyright © Куваева З.И., Лопатик Д.В., Бондарева О.М., Сивчик В.В., 20172017Куваева З.И., Лопатик Д.В., Бондарева О.М., Сивчик В.В.Kuvaeva Z.I., Lopatik D.V., Bondareva O.M., Sivchik V.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://vestichem.belnauka.by/jour/article/view/270

Разработан процесс получения фосфорилированных аминокислот, представляющих интерес для использования в качестве фармацевтических субстанций нового класса эффективных лекарственных средств различного терапевтического действия. Процесс включает 3 стадии: N-ацетилирование аминокислот, получение аллиловых эфиров N-ацетилпроизводных аминокислот и фосфорилирование синтезированных эфиров путем присоединения диметилфосфита по двойной связи аллиловых групп. В результате образуются целевые соединения – 3-диал-коксифосфорил-1-пропиловые эфиры N-ацетилированных аминокислот. При осуществлении указанного процесса синтезированы и выделены фосфорилированные производные следующих аминокислот: глицина, β-аланина, γ-аминомасляной, L-аспарагиновой и L-глутаминовой кислот. Установлено, что полнота конверсии аллилового эфира при действии диметилфосфита зависит от природы применяемой N-ацетиламинокислоты. Реакция фосфо-рилирования легко протекает при использовании аллиловых эфиров N-ацетилпроизводных монокарбоновых аминокислот – глицина, β-аланина и γ-аминомасляной кислоты. Диаллиловые эфиры вступают в реакцию значительно труднее, что, вероятно, связано с пространственными затруднениями при фосфорилировании двойных связей. Полученные фосфорилированные производные представляют интерес для использования в качестве потенциальных фармацевтических субстанций для нового класса эффективных лекарственных средств антигипоксического и кардиоваскулярного действия, а также корректоров патологий центральной нервной системы.

 

 

 

 

Phosphorylated derivatives of amino acids: glycine, β-alanine, γ-aminobutyric, L-aspartic and L-glutamic acid have been synthesized. Phosphorylation reaction is carried out using dimethylphosphite on allyl ethers of N-acetyl derivatives of amino acids. Obtained phosphorylated amino acids are of interest for potential use as pharmaceutical substances for a new class of effective drugs.

 

 

 

 

аминокислотыглицинβ-аланинγ-аминомаслянаяL-аспарагиноваяL-глутаминоваяN-ацетилпроизводныеаллиловые эфирыфосфорилированиефармацевтические субстанцииamino acidsL-aspartic acidβ-alanineglycineγ-aminobutiric acidL-glutamic acidN-acetyl derivativesallyl ethersphosphorylationpharmaceutical substancesReferencesПат. 3969398 США, МКИ C07F 9/38. Process for producing N-phosphonomethyl glycine / Hershmann Arnold (США); Monsanto Com. – № 465976; Заявл. 01.05.1974; Опубл. 13.07.1976.Hershman A., Monsanto Company, Process for producing N-phosphonomethyl glycine, US, Pat. № 3969398 A, 1976.Пат. 4348522 США. N-(phosphonacetyl)-L-aspartic acid salts with piperazine, cyclohexylamine and calcium / Schultz Robert J.(США), Starks Fred W.(США) Stark Associates, Inс. – № 06/261915; Заявл. 08.05.1981; Опубл. 07.09.1982.Schultz R. J., Starks Fred W. Stark Associates, N-(phosphonacetyl)-L-aspartic acid salts with piperazine, cyclohexy- lamine and calcium, US, Pat. № 4348522, 1982.Пат. 5491135 А США. Compositions of N-(phosphonoacetyl)-L-aspartic acid and methods of their use as broad spectrum antivirals / Blough Herbert A. (США). U.S. Bioscience, Inc. – № 08/032234; Заявл. 17.03.1993; Опубл. 13.02.1996.Blough H. A., U.S. Bioscience, Compositions of N-(phosphonoacetyl)-L-aspartic acid and methods of their use as broad spectrum antivirals, US, Pat. № 5491135 А, 1996.Синтез и фармакологическая активность 2-димето-ксифосфинилэтиловых эфиров N-ацетилированных нейроактивных аминокислот / А. А.Озеров [и др.] // Хим. фарм. журн. – 1993. – Т. 27. – № 5. – С. 39–42.Ozerov A. A., Brel’ A. K., Petrov V.I., Grigor’ev I.A., Gaevaia L.M., Gunger A.A., “Synthesis and pharmacological activity of neuroactive N-acetyl amino acid 2-dimethoxyphosphinylethyl esters”, Khimiko-farmatsevticheskii zhurnal [Pharmaceutical Chemistry Journal], 1993, vol. 27, no. 5, pp. 39–42.Петров, В. И. Новые подходы к коррекции поведенческих и мнеститических расстройств при фармакотерапии артериальной гипертензии пропранололом / В. И. Петров, М. Ю. Соломин // Южно-рос. мед. журн. – 1998. – № 2. – С. 2–5.Petrov V. I., Solomin M. Iu., “New approaches for correction of behavioral and mnestic disorders in pharmacotherapy of arterial hypertension with propranolol”, Iuzhno-Rossiiskii Meditsinskii zhurnal [Medical Journal of South Russia], 1998, no. 2, pp. 2–5.Ди-(3-диметоксифосфорил)пропиловый эфир N-ацетил-DL-аспарагиновой кислоты, обладающий ноотропной активностью: а.с. 1658619 А1 СССР, МКИ 5 C07F 9/40. Зявл. 1989; опубл. 1996.Kovalev G. V., Rakhimov A. I., Petrov V. I., Ozerov A. A., Sazhin V. A., Buzinova O. P., Ianitskaia A. V., Volgogradskii politekhnicheskii institut, Volgogradskii meditsinskii institut, Di-(3-dimetoksifosforil)propilovyi efir N-atsetil-DL-asparaginovoi kisloty, obladaiushchii nootropnoi aktivnost’iu [N-acetyl-DL-aspartic acid di-(3-dimethoxyphosphoryl)propyl ester with nootropic activity], USSR, Pat. 1658619, 1996.Ди-(3-диэтоксифосфорил)пропиловый эфир N-ацетил-DL-глютаминовой кислоты, обладающий гипертензив-ной активностью: а.с. 1658618 СССР, МКИ 5 C07F 9/40. Зявл. 1988; опубл. 1996.Kovalev G. V, Rakhimov A. I, Petrov V. I, Ozerov A. A, Sazhin V. A, Buzinova O. P, Novikov M. S, Grigor’ev I. A, Vol gog radskii politekhnicheskii institut, Volgogradskii gosudarstvennyi meditsinskii institut, Di-(3-dietoksifosforil)propilovyi efir N-atsetil-DL-gliutaminovoi kisloty, obladaiushchii gipertenzivnoi aktivnost’iu [N-acetyl-DL-glutamic acid di-(3-diethoxyphosphoryl)propyl ester with hypertension activity], USSR, Pat. 1658618, 1996.Оценка антигипоксической активности нового фосфорилированного производного нейромедиаторной амино-кислоты β-аланина / Н. Е. Слюнькова [и др.] // Токсикологич. вестн. – 2003. – № 5. – С. 13–16.Sliun’kova N. E., Pogorelyi V. E., Makarova L. M., Sliun’kova T. E., “The evaluation of antihypoxic activity for a novel phosphorylated derivative of β-alanine, a neuromediator amino acid”, Toksikologicheskii vestnik [Toxicological Bulletin], 2003, no. 5, pp.13–16.Макарова, Л. М. Изучение нейропротекторного действия производного аспарагиновой кислоты при реперфузионных повреждениях мозга / Л. М. Макарова, В. Е. Погорелый // Эксперим. и клинич. фармакология. – 2004. – Т. 67. – № 5. – С. 13–16.Makarova L. M., Pogorelyi V. E., “A study of neuroprotective action of an aspartic acid derivative in treatment of reperfusion brain damage”, Eksperimental’naia i klinicheskaia farmakologiia [Experimental and Clynical Pharmacology], 2004, vol. 67, no. 5, pp. 13–16.Макарова, Л. М. Изучение противогипоксической активности глицина и его фосфорилированного производного / Л. М. Макарова, В. Е. Погорелый // Эксперим. и клинич. фармакология. – 2006. – Т. 69, № 3. – С. 71–73.Makarova L. M., Pogorelyi V. E., “The study of the antihypoxic activity of glycine and its phosphorylated derivative”, Eksperimental’naia i klinicheskaia farmakologiia [Experimental and Clynical Pharmacology], 2006, vol. 69, no. 3, pp. 71–73.Погорелый, В. Е. Экспериментальная оценка эффективности глицина и его фосфорилированного производного при ишемических повреждениях головного мозга / В. Е. Погорелый, Л. М. Макарова // Эксперим. и клинич. фармакология. – 2006. – Т. 69, № 6. – С. 24–26.Pogorelyi V. E., Makarova L. M., “Experimental efficiency evaluation for glycine and its phosphorilated derivative in treatment of ischemic brain damage”, Eksperimental’naia i klinicheskaia farmakologiia [Experimental and Clynical Pharmacology], 2006, vol. 69, no. 6, pp. 24–26.Михей, И. В. Синтез фосфорилированных аминокислот / И. В. Михей, В. В. Сивчик // Химические проблемы современности: тез. докл. 9-й Укр. науч. конф. молодых ученых. – Винница, 2016. – С. 51.Mikhei I. V., Sivchik V. V., “Synthesis of phosphorylated amino acids”, Zb.tez 9-toї Ukraїns’koї naukovoї konferentsії studentіv, aspіrantіv і molodikh uchenikh z mіzhnarodnoiu uchastiu «Khіmіchnі problemi s’ogodennia» (29–30 bereznia 2016 roku, m. Vіnnitsia) [Collection of abstracts 9-th Ukrainian conference of students and young scientists with international participation “Chemical problems of today” (29-30 March 2016, m. Vinnytsya)], Vinnytsia, UA, 2016, p. 51.Получение и применение N-ацетил-α-аминокислот / З. И. Куваева [и др.] // Хим. фарм. журн. – 2010. – Т. 44. – № 6. – С. 22–23.Kuvaeva Z. I., Lopatik D. V, Nikolaeva T. A., Knizhnikova A. N., Naidenov V. E., Markovich M. M., “Preparation and use of N-acetyl α-amino acids”, Khimiko-farmatsevticheskii zhurnal [Pharmaceutical Chemistry Journal], 2010, vol. 44, no. 6, pp. 22–23.Производные N-ацетил аминокислот / М. М. Маркович [и др.] // Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии: Сб. науч. тр. – Минск: Беларус. навука, 2013. – С. 289–295.Markovich M. M., Nikolaeva T. A., Knizhnikova A. N., Naidenov V. E., Lopatik D. V., “N-acetyl amino acid derivatives”, Khimicheskie reaktivy, reagenty i protsessy malotonnazhnoi khimii: Sbornik nauchnykh trudov [Chemical reagents and processes of small-scale chemistry. Collection of scientific papers], Belaruskaia navuka, Minsk, BY, 2013, pp. 289–295.Синтез аллиловых эфиров N-ацетилпроизводных аминокислот / З. И. Куваева [и др.] // Вес. Нац. акад. навук Беларусi. Сер хiм.навук. – 2016. – № 1. – С. 52–56.Kuvaeva Z. I., Lopatik D. V., Bondareva O. M., Markovich M. M., Mikhei I. V., “Synthesis of N-acetyl amino acids allyl esters”, Vestsі Natsyyanal’nai akademіі navuk Belarusі. Seryia khіmіchnykh navuk [Proceedings of the National Academy of Sciences of Belarus. Chemistry Series], 2016, no. 1, pp. 52–56.Рахимов, А. И. Синтез фосфорорганических соединений. Гомолитические реакции / А. И. Рахимов. – М., 1985. – С. 149, 163–165.Rakhimov A. I., Sintez fosfororganicheskikh soedinenii. Gomoliticheskie reaktsii [Synthesis of organophosphorus compounds. Homolytic reactions], Nauka, Moscow, RU, 1985.Беллами, А. Инфракрасные спектры сложных молекул / А. Беллами. – М., 1963. – С. 430.Bellamy L. J., Infrakrasnye spektry slozhnykh molekul [The infra-red spectra of complex molecules], Translated by Akimov V. M., Pentin Iu. A., Teterin E. G., in Pentin Iu. A. (ed.), Izdatel’stvo inostrannoi literatury, Moscow, RU, 1963.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.