vestichИзвестия Национальной академии наук Беларуси. Серия химических наукProceedings of the National Academy of Sciences of Belarus, Chemical Series1561-83312524-2342The Republican Unitary Enterprise Publishing House "Belaruskaya Navuka"10.29235/1561-8331-2020-56-1-15-23vestich-561Research ArticleФИЗИЧЕСКАЯ ХИМИЯPHYSICAL CHEMISTRYКомплексы противотуберкулезных антибиотиков с сульфатом-ацетатом целлюлозыComplexes of antitubercular antibiotics with cellulose sulfate acetateСавицкаяТ. А.SavitskayaT. A.

Савицкая Татьяна Александровна – кандидат химических наук, доцент, зам. декана

ул. Ленинградская, 14, 220030, Минск

Tatsiana A. Savitskaya – Ph. D. (Chemistry), Associate Professor, Vice-dean

14, Leningradskaya Str., 220030, Minsk

savitskaya@bsu.byШахноЕ. А.ShakhnoK. A.

Шахно Екатерина Александровна – младший научный сотрудник

ул. Ленинградская, 14, 220030, Минск

Katsiaryna A. Shakhno – Junior Researcher

14, Leningradskaya Str., 220030, Minsk

millona@mail.ruГриншпанД. Д.GrinshpanD. D.

Гриншпан Дмитрий Давидович – доктор химических наук, профессор, зав. лабораторией

ул. Ленинградская, 14, 220030, Минск

Dzmitry D. Hrynshpan – D. Sc. (Chemistry), Professor, Head of the Laboratory

14, Leningradskaya Str., 220030, Minsk

grinshpan@bsu.byИвашкевичО. А.IvashkevichO. A.

Ивашкевич Олег Анатольевич – академик, доктор химических наук, профессор, первый проректор

ул. Ленинградская, 14, 220030, Минск

Оleg А. Ivashkevich – Academician, D. Sc. (Chemistry), Professor, Vice-Rector

14, Leningradskaya Str., 220030, Minsk

 

IvashkevichO@bsu.byБелорусский государственный университетBelаrusian State UniversityНаучно-исследовательский институт физико-химических проблем Белорусского государственного университетаResearch Institute for Physical and Chemical Problems of the Belаrusian State University2020180320205611523Copyright © Савицкая Т.А., Шахно Е.А., Гриншпан Д.Д., Ивашкевич О.А., 20202020Савицкая Т.А., Шахно Е.А., Гриншпан Д.Д., Ивашкевич О.А.Savitskaya T.A., Shakhno K.A., Grinshpan D.D., Ivashkevich O.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://vestichem.belnauka.by/jour/article/view/561

Получены водонерастворимые полимерные комплексы противотуберкулезных антибиотиков (АБ) канамицина (КНМЦ), амикацина (АМКЦ) и капреомицина (КПРМЦ), традиционно применяемых парентерально, с сульфатом-ацетатом целлюлозы в форме натриевой соли (Na-САЦ). Показана возможность их иммобилизации на активированном угле (АУ) для создания таблетированной формы АБ. Определен состав комплексов в зависимости от рН среды и порядка смешения растворов компонентов. Показано, что с уменьшением рН от 6 до 1 вследствие увеличения числа протонированных аминогрупп в молекулах АБ увеличивается число контактов с макромолекулами полимера и количество целлобиозных звеньев, участвующих в образовании комплекса, возрастает: в случае КНМЦ и АМКЦ от одного до трех и до четырех в случае КПРМЦ. Электростатический характер комплексообразования подтвержден фактом смещения полос, принадлежащих сульфатным Na-САЦ и аминогруппам антибиотиков, в ИК-спектрах комплексов. Установлено in vitro, что комплекы Na-CAЦ–КНМЦ и их композиции с активированным углем превышают активность стандартной (инъекционной) формы КНМЦ в два раза по отношению к микобактериям туберкулеза. Полученные композиции можно рекомендовать для проведения испытаний in vivo в качестве новой формы аминогликозидных антибиотиков для перорального применения.

Water-insoluble complexes of antituberculosis antibiotics (AB) kanamycin (CNMC), amikacin (AMCC) and capreomycin (CPRMC), traditionally used parenterally, with cellulose acetate sulphate in the form of sodium salt (Na-SAC) were obtained. The possibility of their immobilization on the activated carbon (AC) to create a tablet form of AB was demonstrated. The composition of the complexes was determined depending on the medium pH and the order of solutions components mixing. It was shown that with decreasing pH from 6 to 1 due to an increase in the number of protonated amine groups in AB molecules, the number of contacts with polymer macromolecules increases and the amount of cellobiosic units in the complex’s composition increases as well: in the case of CNMC and AMCC from one to three and to four in the case of CPRMC. The electrostatic nature of the complexation is confirmed by the corresponding bands’ shifts in the IR spectra: Na-SAC sulfate groups and the antibiotic amino groups. It was established in vitro that the Na-SAC–CNMC complexes and their compositions with activated carbon are not only equivalent, but also have the double activity of the standard (injectable) form of CNMC in the relation to tuberculosis mycobacterium. The resulting compositions can be recommended for in vivo testing as a new form of aminoglycoside antibiotics for oral administration.

антибиотикканамицинкапреомицинамикацинсульфатированный полисахаридполимерный комплекстаблеткаинъекциятуберкулезantibiotickanamycinamikacincapreomycincellulose acetate sulphatepolymer complextabletinjectiontuberculosisReferencesТуберкулез. Основные факты [Электронный ресурс] // Всемирная организация здравоохранения. – Режим доступа: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/tuberculosis. – Дата доступа: 10.07.2019.Tuberculosis. The main facts. World Health Organization. Available at: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/ detail/tuberculosis (accessed 10 July 2019).Absorption of orally administered neomycin and kanamycin: with special reference to patients with severe hepatic and renal disease / C. M. Kunin [et al.] // New England Journal of Medicine. – 1960. – Vol. 262, № 8. – P. 380–385. https://doi.org/10.1056/NEJM196002252620802Kunin M. C., Chalmers T. C., Leevy C. M., Sebastyen S. C., Lieber C. S., Finland M. Absorption of orally administered neomycin and kanamycin: with special reference to patients with severe hepatic and renal disease. New England Journal of Medicine, 1960, vol. 262, no. 8, pp. 380–385. https://doi.org/10.1056/NEJM196002252620802Pandey, R. Oral nanoparticle-based antituberculosis drug delivery to the brain in an experimental model / R. Pandey, G. K. Khuller // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. – 2006. – Vol. 57, № 6. – P. 1146–1152. https://doi.org/10.1093/jac/dkl128Pandey R., Khuller G. K. Oral nanoparticle-based antituberculosis drug delivery to the brain in an experimental model. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2006, vol. 57, no. 6, pp. 1146–1152. https://doi.org/10.1093/jac/dkl128Batyrbekov, E. O. Synthetic and natural polymers as drug carriers for tuberculosis treatment / E.O. Batyrbekov, R. Iskakov, B.A. Zhubanov // Macromolecular Symposia / Wiley Online Library. – 1998. – Vol. 127. – P. 251–256. https://doi.org/10.1002/masy.19981270132Batyrbekov E. O., Iskakov R., Zhubanov B. A. Synthetic and natural polymers as drug carriers for tuberculosis treatment. Macromolecular Symposia, 1998, vol. 127, pp. 251–256. https://doi.org/10.1002/masy.19981270132Black, H. R. Absorption, excretion and metabolism of capreomycine in normal and diseased states / H. R. Black, R. S. Griffith, A. M. Peabody // Annals of the New York Academy of Sciences. – 1966. – Vol. 135, № 2. – P. 974–982. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.1966.tb45538.xBlack H. R., Griffith R. S., Peabody A. M. Absorption, excretion and metabolism of capreomycine in normal and diseased states. Annals of the New York Academy of Sciences, 1966, vol. 135, no. 2, pp. 974–982. https://doi.org/10.1111/j.17496632.1966.tb45538.xKreis, B. Kanamycin toxicity in adults / B. Kreis // Annals of the New York Academy of Sciences. – 1966. – Vol. 132, № 2. – P. 957–967. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.1966.tb43019.xKreis B. Kanamycin toxicity in adults. Annals of the New York Academy of Sciences, 1966, vol. 132, no. 2, pp. 957–967. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.1966.tb43019.xRobust polymeric nanoparticles for the delivery of aminoglycoside antibiotics using carboxymethyldextran-b-poly (ethyleneglycols) lightly grafted with n-dodecyl groups / G. M. Soliman [et al.] // Soft Matter. – 2010. – Vol. 6, № 18. – P. 4504–4514. https://doi.org/10.1039/c0sm00316fSoliman G. M., Szychowski J., Hanessian S., Winnik F. M. Robust polymeric nanoparticles for the delivery of aminoglycoside antibiotics using carboxymethyldextran-b-poly (ethyleneglycols) lightly grafted with n-dodecyl groups. Soft Matter, 2010, vol. 6, no. 18, pp. 4504–4514. https://doi.org/10.1039/c0sm00316fUnilamellar vesicles as potential capreomycin sulfate carriers: preparation and physicochemical characterization / S. Giovagnoli [et al.] // AAPS PharmSciTech. – 2003. – Т. 4, № 4. – С. 549–560. https://doi.org/10.1208/pt040469Giovagnoli S., Blasi P., Vescovi C., Fardella G., Chiappini I., Perioli L., Ricci M., Rossi C. AAPS PharmSciTech, 2003, vol. 4, no. 4, pp. 549–560. https://doi.org/10.1208/pt040469Drug delivery systems for tuberculosis treatment / E.O. Batyrbekov [et al.] // Polymer International. – 1997. – Vol. 43, № 4. – P. 317–320. https://doi.org/10.1002/(SICI)1097-0126(199708)43:4<317::AID-PI741>3.0.CO;2-WBatyrbekov E. O, Rukhina L. B., Zhubanov B. A, Bekmukhamedova N. F., Smailova G. A. Drug delivery systems for tuberculosis treatment. Polymer International, 1997, vol. 43, no. 4, pp. 317–320. https://doi.org/10.1002/(sici)1097-0126(199708)43:4< 317::aid-pi741>3.0.co;2-wКулешова, С. И. Определение активности антибиотиков методом диффузии в агар / С. И. Кулешова // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. – 2015. – № 3. – С. 13–17.Kuleshova S. I. Determination of antibiotic activity by agar diffusion. Vedomosti Nauchnogo centra ekspertizy sredstv medicinskogo primeneniya = News of Scientific Center for Expertise of Medical Products, 2015, no. 3, pp. 13-17 (in Russian).Клиническое руководство по организации и проведению противотуберкулезных мероприятий в амбулаторно-поликлинических организациях здравоохранения / Г. Л. Гуревич [и др.]. – Минск: Белсэнс. – 2013.Gurevich G. L., Gilevich L. А., Astrovko A. P., Rusovich V. Z. Clinical guidelines for organizing and conducting anti-tuberculosis activities in outpatient health care organizations. Minsk, Belsens Publ., 2013. 100 p. (in Russian).Moshkevich, S. A. Polyelectrolyte kanamycin and isoniazid complexes with carboxymethyl-sephadex / S. A. Moshkevich, O. V. Shipunova, B. A. Zhubanov // Pharmaceutical Chemistry Journal. – 1986. – Vol. 20, № 8. – P. 558–561. https://doi.org/10.1056/10.1007/BF00757636Moshkevich S. A, Shipunova O. V., Zhubanov B. A. Polyelectrolyte kanamycin and isoniazid complexes with carboxymethyl-sephadex. Pharmaceutical Chemistry Journal, 1986, vol. 20, no. 8, pp. 558–561. https://doi.org/10.1056/10.1007/BF00757636Protonation of kanamycin A: Detailing of thermodynamics and protonation sites assignment / Y. Fuentes-Martínez [et al.] // Bioorganic chemistry. – 2010. – Vol. 38, № 4. – P. 173–180. https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2010.04.00Fuentes-Martínez Y., Godoy-Alcántar C., Medrano, Dikiy A., Yatsimirsky A. K. Protonation of kanamycin A: Detailing of thermodynamics and protonation sites assignment. Bioorganic chemistry, 2010, vol. 38, no. 4, pp. 173–180. https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2010.04.003Растворимые полимерные комплексы цефтриаксона и цефотаксима с солевыми формами сульфата ацетата целлюлозы и их адсорбция на угольных сорбентах / Т. А. Савицкая [и др.] // Высокомол. соед. Сер. А. – 2019. – № 3. – С. 209–221.Savitskaya T. A., Shakhno E. A., Grinshpan D. D., Ivashkevich O. A. Soluble polymer complexes of ceftriaxone and cefotaxime with cellulose acetate sulphate salt forms and their adsorption on activated carbons. Polymer Science, Series A, 2019, vol. 61, no. 3, pp. 274–286. https://doi.org/10.1134/s0965545x1903012xPuius, Y. A. Crystal structure, conformation, and absolute configuration of kanamycin A / Y. A. Puius, T. H. Stievater, T. Skikrishnan // Carbohydrate Research. – 2006. – Vol. 341, № 17. – P. 2871–2875. https://doi.org/10.1016/j.carres.2006.09.008Puius Y. A., Stievater T. H., Skikrishnan T. K. Crystal structure, conformation, and absolute configuration of kanamycin A. Carbohydrate Research, 2006, vol. 341, no. 17, pp. 2871–2875. https://doi.org/10.1016/j.carres.2006.09.008

The authors declare that there are no conflicts of interest present.