vestichИзвестия Национальной академии наук Беларуси. Серия химических наукProceedings of the National Academy of Sciences of Belarus, Chemical Series1561-83312524-2342The Republican Unitary Enterprise Publishing House "Belaruskaya Navuka"10.29235/1561-8331-2020-56-3-301-310vestich-598Research ArticleОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯORGANIC CHEMISTRYСинтез функционально замещенных сложных эфиров никотиновой и изоникотиновой кислотSynthesis of functionally substituted esters of nicotinic and isonicotinic acidАкишинаЕ. А.AkishinaE. A.

Акишина Екатерина Александровна - аспирант, мл. научный сотрудник.

Ул. Сурганова, 13, 220072, Минск

Ekaterina A. Akishina - Postgraduate student, Junior Researcher.

akishinaea@ifoch.bas-net.byКазакД. В.KazakD. V.

Казак Диана Викторовна - инженер-химик.

Ул. Сурганова, 13, 220072, Минск

Diana V. Kazak - Chemical Engineer.

13, Surganov Str., 220072, Minsk

masya1067@mail.ruДикусарЕ. А.DikusarE. A.

Дикусар Евгений Анатольевич - кандидат химических наук, старший научный сотрудник.

Ул. Сурганова, 13, 220072, Минск

Evgenij A. Dikusar - Ph. D. (Chemistry), Senior Researcher.

13, Surganov Str., 220072, Minsk

dikusar@ifoch.bas-net.byИнститут физико-органической химии, Национальная академия наук БеларусиInstitute of Physical Organic Chemistry, National Academy of Sciences of Belarus202028082020563301310Copyright © Акишина Е.А., Казак Д.В., Дикусар Е.А., 20202020Акишина Е.А., Казак Д.В., Дикусар Е.А.Akishina E.A., Kazak D.V., Dikusar E.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://vestichem.belnauka.by/jour/article/view/598

Никотиновая кислота играет существенную роль в жизнедеятельности организма человека; широко применяется в медицине, а препараты на ее основе оказывают сосудорасширяющее действие, предотвращают накопление холестерина, нормализуют работу сердца. Изоникотиновую (4-пиридинкарбоновую) кислоту используют в качестве сырья для получения весьма ценных противотуберкулезных препаратов, в производстве антидепрессантов и др. Однако применение никотиновой и изоникотиновой кислот ограничивают побочные эффекты: гиперемия кожи, зуд, возможны образование пептических язв желудка, дисфункция печени, гипергликемия. Для снижения выраженности побочного действия кислот синтезируются их малорастворимые соли, эфиры, амиды. Описан синтез сложных эфиров никотиновой и изоникотиновой кислот с бензальдегидами ванилинового ряда, а также холестерином, 8-гидроксихинолином, хинином и (4,5-дихлоризотиазол-3-ил)метанолом. Сложные эфиры получали ацилированием серии гидроксибензальдегидов и спиртов гидрохлоридами хлорангидридов никотиновой и изоникотиновой кислот в присутствии триэтиламина в безводном хлористом метилене. Приведены ИК- УФ- и ЯМР-спектры полученных соединений.

Nicotinic (3-pyridinecarboxylic) acid is one of the most important vitamins as well as substance with versatile physiological activity, since it plays significant role in the human organism. Nicotinic acid (niacin, vitamin PP, vitamin B3) is widely used in medicine as drug which has a vasodilating effect, prevents the accumulation of cholesterol and normalizes the heart function. Isonicotinic (4-pyridinecarboxylic) acid is used for the production of valuable anti-tuberculosis drugs, antidepressants, etc. However, nicotinic and isonicotinic acids have various side effects: skin hyperemia, pruritus, formation of stomach peptic ulcers, liver dysfunction and hyperglycemia. To reduce the severity of side effects, their slightly soluble salts, esters or amides are obtained. The synthesis of nicotinic and isonicotinic acid esters with vanillin benzaldehydes, cholesterol, 8-hydroxyquinoline, quinine and (4,5-dichloroisothiazol-3-yl)methanol is described. Esters were obtained by acylation of hydroxybenzaldehydes and alcohols with nicotinic and isonicotinic acid hydrochlorides in the presence of triethylamine in anhydrous methylene chloride. The IR- UV- and NMR spectra of the compounds obtained are presented.

сложные эфирыацилированиеникотиновая кислотаизоникотиновая кислотагидрокси-бензальдегидыхолестерин8-гидроксихинолинхининизотиазолestersacylationnicotinic acidisonicotinic acidhydroxybenzaldehydescholesterol8-hydroxyquinolinequinineisothiazoleReferencesBoatman, P. D. Nicotinic Acid Receptor Agonists / P. D. Boatman, J. G. Richman, G. Semple // Journal of Medicinal Chemistry. - 2008. - Vol. 51, N 24. - P. 7653-7662. https://doi.org/10.1021/jm800896zBoatman P. D., Richman J. G., Semple G. Nicotinic Acid Receptor Agonists. Journal of Medicinal Chemistry, 2008, vol. 51, no. 24, pp. 7653-7662. https://doi.org/10.1021/jm800896zТрухачева, Е. П. Значение никотиновой кислоты в современной кардиологии / Е. П. Трухачева, М. В. Ежов // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2011. - Т. 7, № 3. - С. 365-370.Trukhacheva E. P., Ezhov M. V. Value of nicotinic acid in the current cardiology. Racional’naya farmakoterapiya v kardiologii = Rational pharmacotherapy in cardiology, 2011, vol. 7, no. 3, pp. 365-370 (in Russian).Nicotinic acid and derivatives as multifunctional pharmacophores for medical applications / N. Sinthupoom [et al.] // European Food Research and Technology. - 2014. - Vol. 240, N 1. - P. 1-17. https://doi.org/10.1007/s00217-014-2354-1Sinthupoom N., Prachayasittikul V., Prachayasittikul S., Ruchirawat S., Prachayasittikul V. Nicotinic acid and derivatives as multifunctional pharmacophores for medical applications. European Food Research and Technology, 2014, vol. 240, no. 1, pp. 1-17. https://doi.org/10.1007/s00217-014-2354-1Nicotinic Acid / B. G. Brown [et al.] // Clinical Lipidology: A Companion to Braunwald’s №art Disease / ed. Christie M. Ballantyne. - 1st ed. - Philadelphia, PA: Saunders Elsevier, 2009. - Chap. 25. - P. 298-314. https://doi.org/10.1016/B978-141605469-6.50029-9Brown B. G., Canner P. L., McGovern M. E., Guyton J. R., Carlson L. A. Nicotinic Acid. Christie M. Ballantyne (ed.) Clinical Lipidology: A Companion to Braunwald’s Heart Disease. Philadelphia, Saunders Elsevier, 2009, pp. 298-314. https:// doi.org/10.1016/B978-141605469-6.50029-9Nicotinic acid: pharmacological effects and mechanisms of action / A. Gille [et al.] // Annual Review of Pharmacology and Toxicology. - 2008. - Vol. 48, N 1. - P. 79 -106. https://doi.org/10.1146/annurev.pharmtox.48.113006.094746Gille A., Bodor E. T., Ahmed K., Offermanns S. Nicotinic acid: pharmacological effects and mechanisms of action. Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 2008, vol. 48, no. 1, pp. 79-106. https://doi.org/10.1146/annurev.pharm-tox.48.113006.094746Rader, J. I. ^patic toxicity of unmodified and time-release preparations of niacin / J. I. Rader, R. J. Calvert, J. N. ^thcock // The American Journal of Medicine. - 1992. - N 1. - P. 77-81. https://doi.org/10.1016/0002-9343(92)90018-7Rader J. I., Calvert R. J., Hathcock J. N. Hepatic toxicity of unmodified and time-release preparations of niacin. The American Journal of Medicine, 1992, no. 1, pp. 77-81. https://doi.org/10.1016/0002-9343(92)90018-7Солдатенков, А. Т. Основы органической химии лекарственных веществ / А. Т. Солдатенков, Н. М. Коляди-на, И. В. Шендрик. - М.: Химия, 2001. - 192 с.Soldatenkov A. T, Kolyadina N. M., Shendrik I. V. Fundamentals of Organic Chemistry of Medicinal Substances. Moscow, Khimiya Publ., 2001. 192 p. (in Russian).Харкевич, Д. А. Фармакология: учеб. пособие / Д. А. Харкевич. - 10-е изд. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 908 с.Harkevich D. A. Pharmacology. Moscow, GEOTAR-Media Publ., 2010. 908 p. (in Russian).Клиническая фармакология и фармакотерапия: учеб. пособие / В. Г. Кукес; под ред. В. Г Кукеса, А. К. Стародубцева. - 3-е изд., доп. и перераб. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 832 с.Kukes V. G. Clinical pharmacology and pharmacotherapy. Moscow, GEOTAR-Media Publ., 2013. 832 p. (in Russian).Синтез и цереброваскулярная противоишемическая активность новых производных 5-гидроксиадаман-тан-2-она / Е. В. Курза [и др.] // Хим. фарм. журн. - 2018. - Т. 52, № 2. - С. 3-7.Kurza E. V., Avdyunina N. I., Gan’shina T. S., Maslennikov D. V., Turilova A. I., Pyatin B. M., Grushevskaya L. N., Zajceva N. M., Bol’shakova R. F., Kovalyov G. I., Vasil’eva E. V., Mirzoyan R. S. Synthesis and cerebrovascular anti-ischemic activity of new 5-hydroxyadamantan-2-one derivatives. Chemical Pharmaceutical Journal, 2018, vol. 52, no. 2, pp. 103-107. https://doi.org/10.1007/s11094-018-1772-y_Синтез и анксиолитическая активность сложных эфиров и амидов 4-амино-2,6-диметилникотиновых кислот / Т. А. Воронина [и др.] // Хим. фарм. журн. - 2001. - Т. 35, № 11. - С. 8-10.Voronina T. A., Molodavkin G. M., Glozman O. M., ZHmurenko L. A., Lezina V. P. Synthesis and anxiolytic activity of 4-amino-2,6-dimethylnicotinic acid esters and amides. Khimiko-farmatsevticheskii zhurnal = Chemical Pharmaceutical Journal, 2001, vol. 35, no. 11, pp. 8-10 (in Russian).Лукевиц, Э. Производные пиридина в арсенале лекарственных средств (обзор) / Э. Лукевиц // Химия гетероцикл. соед. - 1995. - № 6. - С. 723-734.Lukevits E. Pyridine derivatives in the fund of drugs. Khimiya geterotsiklicheskikh soedinenii = Chemistry of heterocyclic compounds, 1995, no. 6, pp. 723-734 (in Russian).Ковганко, Н. В. Синтез 2-хлорникотинатов, никотината и пиразиноата 7-замещенных 19-нортестостеронов / Н. В. Ковганко, И. В. Долгопалец, Ю. Г. Чернов // Вес. Нац. акад. навук Беларуси Сер. хiм. навук. - 2018. - Т. 54, № 1. -С. 80-86. https://doi.org/10.29235/1561-8331-2018-54-1-80-86Kauhanka M. U., Dolgopalets V. I., Charnou Yu. G. Synthesis of 2-chloronicotinates, nicotinate and pyrazinoate of 7-substituted 19-nortestosterones. Vestsi Natsyyanal’nai akademii navuk Belarusi. Seryya khimichnykh navuk = Proceedings of the National Academy of Sciences of Belarus. Chemical series, 2018, vol. 54, no. 1, pp. 80-86 (in Russian). https://doi.org/10.29235/1561-8331-2018-54-1-80-86Копелевич, В. М. Некоторые подходы к направленному поиску лекарств на основе никотиновой кислоты (обзор) / В. М. Копелевич, В. И. Гунар // Хим. фарм. журн. - 1999. - Т. 33, № 3. - С. 6-10.Kopelevich V. M., Gunar V. I. Some approaches to the targeted search of drugs based on nicotinic acid (review). Khimiko-farmatsevticheskii zhurnal = Chemical Pharmaceutical Journal, 1999, vol. 33, no. 3, pp. 6-10 (in Russian).Herbo-mineral based Schiff base ligand and its metal complexes: Synthesis, characterization, catalytic potential and biological applications / Kareem A. [et al.] // Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology. - 2016. - Vol. 160. -P. 163-171. https://doi.org/10.1016/jjphotobiol.2016.03.030Kareem A., Laxmi, Arshad M., Nami S. A. A., Nishat N. Herbo-mineral based Schiff base ligand and its metal complexes: Synthesis, characterization, catalytic potential and biological applications. Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology, 2016, vol. 160, pp. 163-171. https://doi.org/10.1016/jjphotobiol.2016.03.030Дикусар, Е. А. Бензальдегиды ванилинового ряда. Синтез производных, применение и биологическая активность / Е. А. Дикусар, В. И. Поткин, Н. Г. Козлов. - Saarbrucken, Deutschland: LAP LAMBERT Academic Publishing GmbH & Co. KG, 2012. - 612 c.Dikusar E. A., Potkin V. I., Kozlov N. G. Vanillin benzaldehydes. Synthesis of derivatives, application and biological activity. Saarbrucken, Deutschland, LAP LAMBERT Academic Publishing GmbH & Co. KG, 2012. 612 p.Физер, Л. Стероиды / Л. Физер, М. Физер. - 4-е изд. - М.: Мир, 1964. - С. 38-62.Fiezer L., Fiezer M. Steroids. Moscow, Mir Publ., 1964, pp. 38-62 (in Russian).Aniszewski, T. Alkaloids - secret of life / T. Aniszewski. - Amsterdam: Elsevier, 2007. - 335 p. https://doi.org/10.1016/B978-0-444-52736-3.X5000-4Aniszewski T. Alkaloids - secret of life. Amsterdam, Elsevier, 2007. 335 p. https://doi.org/10.1016/B978-0-444-52736-3.X5000-4Сложные эфиры 1,2-азол-3-карбоновых кислот и хинина / Е. А. Дикусар [и др.] // Вестн. фармации. - 2016. -Т. 72, № 2. - С. 46-50.Dikusar E. A., Semenova E. A., Petkevich S. K., Kleckov A. V., Potkin V. I., Styopin S. G. Esters of 1,2-azole-3-carboxylic acids and quinine. Vestnik farmacii [Pharmacy News], 2016, vol. 72, no. 2, pp. 46-50 (in Russian).De Oliveira Silva, A. Recent Advances in the Synthesis and Reactivity of Isothiazoles / A. De Oliveira Silva, J. McQuade, M. Szostak // Advanced Synthesis & Catalysis. - 2019. - Vol. 361, N 13. - P. 3050-3067. https://doi.org/10.1002/adsc.201900072De Oliveira Silva, McQuade J., Szostak M. A. Recent Advances in the Synthesis and Reactivity of Isothiazoles. Advanced Synthesis & Catalysis, 2019, vol. 361, no. 13, pp. 3050-3067. https://doi.org/10.1002/adsc.201900072Isothiazoles in the Design and Synthesis of Biologically Active Substances and Ligands for Metal Complexes / A. V. Kletskov [et al.] // Synthesis. - 2020 - Vol. 52, N 2. - P. 159-188. https://doi.org/10.1055/s-0039-1690688Kletskov A. V., Bumagin N. A., Zubkov F. I., Grudinin D. G., Potkin V. I. Isothiazoles in the Design and Synthesis of Biologically Active Substances and Ligands for Metal Complexes. Synthesis, 2020, vol. 52, no. 2, pp. 159-188. https://doi.org/10.1055/s-0039-1690688Bellina, F. Palladium Catalysts for the Suzuki Cross-Coupling Reaction: An Overview of Recent Advances / F. Bellina, A. Carpita, R. Rossi // Synthesis. - 2004. - Vol. 36, N 15. - P. 2419-2440. https://doi.org/10.1055/s-2004-831223Bellina F., Carpita A., Rossi R. Palladium Catalysts for the Suzuki Cross-Coupling Reaction: An Overview of Recent Advances. Synthesis, 2004, vol. 36, no 15, pp. 2419-2440. https://doi.org/10.1055/s-2004-831223Bumagin, N. A. High-turnover aminopyridine-based Pd-catalysts for Suzuki-Miyaura reaction in aqueous media / N. A. Bumagin // Catal. Comm. - 2016. - Vol. 79. - P. 17-20. https://doi.org/10.10167j.catcom.2016.02.016Bumagin N. A. High-turnover aminopyridine-based Pd-catalysts for Suzuki-Miyaura reaction in aqueous media. Catalysis Communications, 2016, vol. 79, pp. 17-20. https://doi.org/10.1016/j.catcom.2016.02.016

The authors declare that there are no conflicts of interest present.