CИНТЕЗ НОВЫХ 6-АЗАПИРИМИДИНОВЫХ 2′(3′)-ФТОРДЕЗОКСИНУКЛЕОЗИДОВ

Биоизостерическая замена в молекуле биологически активного соединения – один из подходов, используемых в медицинской химии для создания более эффективных и безопасных лекарств. Введение атома фтора в биологически активные молекулы оказывает существенное влияние на их физико-химические и биологические свойства. Основные модификации, которые привели к обнаружению  фторпроизводных нуклеозидов с биологической активностью, включают замены во 2′- и 3′-положениях дезоксифуранозного цикла. В данной работе исследован подход
к синтезу 1-(β-D-рибофуранозил)-6-азатимина и его новых 2′(3′)-фторсодержащих нуклеозидных аналогов путем конденсации 2,4-бис-О-триметилсилильного производного 6-азатимина с 1-О-ацетил-2,3,5-три-О-бензоил-β-D-рибофуранозой, 1-O-ацетил-2,5-ди-O-бензоил-3-дезокси-3-фтор-α,β-D-рибофуранозой или 3,5-ди-O-бензоил-2-дезокси-2-фтор-α-D-арабинофуранозил бромидом и последующим удалением защитных групп промежуточных N(1)-β-нуклеозидов под действием нуклеофильного агента. Наряду с основными продуктами реакции деблокирования
выделены их 5′-О-бензоильные производные. 2′(3′)-Фтордезоксинуклеозидные аналоги 5-метил-6-азацитозина получены прямым превращением 6-азатиминового фрагмента блокированных фтордезоксинуклеозидов в 6-азацитозиновый через соответствующие 4-тиопроизводные. Структура синтезированных нуклеозидов установлена на основании данных УФ-, ЯМР- и масс-спектроскопии. Таким образом, разработаны эффективные методы получения новых 2′(3′)-фторсодержащих нуклеозидных аналогов 6-азатимина и 5-метил-6-азацитозина, которые могут представлять интерес в качестве потенциальных противовирусных или противоопухолевых агентов.

рибонуклеозиды, арабинонуклеозиды, фтордезоксинуклеозиды, 6-азатимин, 5-метил-6-азацитозин, гликозилирование, тионирование, аммонолиз

1. Liu, P. Fluorinated nucleosides: Synthesis and biological implication / P. Liu, A. Sharon, C. K. Chu // J. Fluorine Chem. – 2008. – Vol. 129, iss. 9. – P. 743–766.

2. Wojtowicz-Rajchel, H. Synthesis and applications of fluorinated nucleoside analogues / H. Wojtowicz-Rajchel //J. Fluorine Chem. – 2012. – Vol. 143. – P. 11–48.

3. The Use of Bioisosterism in Drug Design and Molecular Modification / P. L. Gaikwad [et al.] // Am. J. PharmTech Res. – 2012. – Vol. 2, iss. 4. – P. 1–23.

4. Synthesis and Antiviral Activity of Novel Acyclic Nucleoside Analogues of 5-(1-Azido-2-haloethyl)uracils / R. Kumar [et al.] // J. Med. Chem. – 2001. – Vol. 44, iss. 24. – P. 4225–4229.

5. Structure-Activity Relationships of C6-Uridine Derivatives Targeting Plasmodia Orotidine Monophosphate Decarboxylase / A. M. Bello [et al.] // J. Med. Chem. – 2008. Vol. 51, iss. 3. – P. 439–448.

6. Skoda, S. Azapyrimidine Nucleosides / S. Skoda // Antineoplastic and Immunosuppressive Agents / H. T. Abelson [et al.]; ed.: A. C. Sartorelli, D. G. Johns. – Part II. – New York, 1975. – Р. 348–364.

7. Studies on 6-azauridine and 6-azacytidine. I. Toxicity studies of 6-azauridine and 6-azacytidine in mice / Z. Jiricka [et al.] // Biochem. pharmacol. – 1965. – Vol. 14, iss. 11. – Р. 1517–1523.

8. Timmis, G. M. Antagonists of purine and pyrimidine metabolites and of folic acid // Advances in Cancer Research /O. Bodansky [et al.]; ed.: A. Haddow and S. Weinhouse. – New York and London, 1961. – P. 369–397.

9. Jasamai, M. 6-Azathymidine-4′-thionucleosides: synthesis and antiviral evaluation / M. Jasamai, J. Balzarini, C. Simons // J. Enzyme Inhib. Med. Chem. – 2008. – Vol. 23, iss 1. – P. 56–61.

10. Kissman, H. K. Puromycin. Synthetic Studies. XI. D-Ribofuranosyl Derivatives of 6-Dimethylaminopurine /H. K. Kissman, C. Pidacks, B. R. Baker // J. Am. Chem. Soc. – 1955. – Vol. 77, iss. 1. – P. 18–24.

11. Synthesis and antiviral and cytostatic properties of 3′-deoxy-3′-fluoro- and 2′-azido-3′-fluoro-2′,3′-dideoxy-D-ribofuranosides of natural heterocyclic bases / I. A. Mikhailopulo [et al.] // J. Med. Chem. – 1991. – Vol. 34, iss. 7. – P. 2195–2202.

12. Vorbruggen, H. Nucleoside syntheses, XXII1) Nucleoside synthesis with trimethylsilyltriflate and perchlorate as catalysts / H. Vorbruggen, K. Krolekevich, B. Bennua // Chem. Ber. – 1981. – Vol. 114, iss. 4. – P. 1234–1255.

13. Niedballa, U. Allgemeine Synthese von Pyrimidin-nucleosiden / U. Niedballa, H. Vorbruggen // Angew. Chem. – 1970. – Vol. 82, iss. 11. – P.449–450.

14. Ishido, Y. Partial protection of carbohydrate derivatives. Part 3. Regioselective 2′-O-deacylation of fully acylated purine and pyrimidine ribonucleosides with hydrazine hydrate / Y. Ishido, N. Nakazaki, N. Sakairi // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. – 1979. – P. 2088–2098.

15. Fluorocarbohydrates in synthesis. An efficient synthesis of 1-(2-deoxy-2-fluoro-.beta.-D-arabinofuranosyl)-5-iodouracil (.beta.-FIAU) and 1-(2-deoxy-2-fluoro-.beta.-D-arabinofuranosyl)thymine (.beta.-FMAU) / C. H. Tann [et al.] //J. Org. Chem. – 1985. – Vol. 50, iss. 19. – P. 3644–3647.

16. Tong, G. A convenient synthesis of 6-aza-2′-deoxycytidine / G. Tong, W. Lee, L. Goodman // J. Heterocycl. Chem. – 1966. – Vol. 3, iss. 2. – P. 226–227.

17. Hall, R. H. Riboside Derivatives of 6-Methyl-asym-triazine-3,5(2,4)-dione / R. H. Hall // J. Am. Chem. Soc. – 1958. –Vol. 80, iss. 5. – P. 1145–1150.

18. Божок, Т. С. Синтез фторсодержащих аналогов 5-азацитидина / Т. С. Божок, Е. Н. Калиниченко // Вес. Нац. акад. навук Беларусі. Сер. хім. навук. – 2014. – № 3. – С. 53–59.

19. Pretsch, E. Structure determination of organic compounds: tables of spectral data / E. Pretsch, F. Bühlmann, K. Affolter. – 3. ed. – New York: Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2000. – XV, 421 p.

20. Prystaš, M. Nucleic acids components and their analogues. CXXI. Glycosylation of 6-azathymine by the silylation process / M. Prystaš, F. Šorm // Collect. Czech. Chem. Commun. – 1969. – Vol. 34, iss. 3. – P. 1104–1107.