Афіннасць Рывараксабану in silico да β-кетаацыл[АСР]сінтазы І: пошук новага фармакафора

Даследавана in silico актыўнасць Рывараксабану як прадстаўніка аксазалідзінонаў у дачыненні да β-кетаацыл[АСР]сінтазы І. Пры дапамозе метадаў малекулярнага докінгу вызначаныя цэнтры звязвання Рывараксабану з пратэінам. Для цэнтра, які забяспечвае найбольшую афіннасць Рывараксабану з пратэінам, былі прааналізаваны 4 кластары, якія характарызуюцца лікам прабегаў больш за 15. Выяўлена, што канкрэтная пазіцыя ліганда ў межах гэтых кластараў можа мяняцца падчас рэалізацыі механізму, які забяспечвае фізіялагічны водгук. Пры гэтым нязначныя змены характарыстык асяроддзя могуць прывесці да пераходу ад энергетычна дамінантнай пазіцыі (Езв = –10,26 ккал/моль; з пераважна гідрафобным характарам ўзаемадзеянняў) да іншай пазіцыі (Езв. = –8,88 ккал/моль) з пераважна гідрафільным характарам ўзаемадзеянняў. Такі дынамічны пераход можа спрычыняць фізіялагічны водгук. Вынікі даследавання з вялікай ступенню верагоднасці пацвярджаюць рэалізацыю адмысловага механізму антымікабактэрыяльнага дзеяння Рывараксабану праз інгібаванне сінтэзу міколавых кіслот.

1. Treatment of Multidrug-Resistant and Extensively Drug-Resistant Tuberculosis in Children: The Role of Bedaquiline and Delamanid / P. Francesco [et al.] // Microorganisms. – 2021. – Vol. 9, N 5. – Р. 10741091. https://doi.org/10.3390/microorganisms9051074

2. Marrakchi, H. Mycolic acids: Structures, biosynthesis, and beyond / H. Marrakchi, M. A. Laneelle, M. Daffe // Chem. Biol. – 2014. – Vol. 21. – P. 67–85. https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2013.11.011

3. Dulberger, C. L. The mycobacterial cell envelope – a moving target / C. L. Dulberger, E. J. Rubin, C. Boutte // Nat. Rev. Microbiol. – 2020. – Vol. 18 – P. 47–59. https://doi.org/10.1038/s41579-019-0273-7

4. Abrahams, K. A. Mycobacterial drug discovery. / K. A. Abrahams, G. S. Besra // RSC Med. Chem. – 2020. – Vol. 11. – P. 1354–1365. https://doi.org/10.1039/D0MD00261E

5. Purification and biochemical characterization of the Mycobacterium tuberculosis beta-ketoacyl-acyl carrier protein synthases KasA and KasB / M. L. Schaeffer [et al.] // J. Biol. Chem. – 2001. – Vol. 276, N 50. – P. 47029–47037. https://doi.org/10.1074/jbc.m108903200

6. Platensimycin activity against mycobacterial beta-ketoacyl-ACP synthases / A. K. Brown [et al.] // PLoS One. – 2009. – Vol. 4. – P. e6306. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0006306

7. Crystal structures of Mycobacterium tuberculosis KasA show mode of action within cell wall biosynthesis and its inhibition by thiolactomycin / S. R. Luckner [et al.] // Structure. – 2009. – Vol. 17, N 7. – P. 1004–1013. https://doi.org/10.1016/j.str.2009.04.012

8. Thiolactomycin-based inhibitors of bacterial beta-ketoacyl-ACP synthases with in vivo activity / G. R. Bommineni [et al.] // J. Med. Chem. – 2016. – Vol. 59. – P. 5377–5390. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6b00236

9. Synergistic lethality of a binary inhibitor of Mycobacterium tuberculosis KasA / P. Kumar [et al.] // mBio. – 2018. – Vol. 9. – P. e02101–e02117. https://doi.org/10.1128/mBio.02101-17

10. Inoyama, D. A preclinical candidate targeting Mycobacterium tuberculosis KasA / D. Inoyama, D. Awasthi, G. C. Capodagli // Cell Chem. Biol. – 2020. – Vol. 27. – P. 560–570. https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2020.02.007

11. Лахвич, Ф. Ф. Рациональный дизайн модели ациклических аналогов гидроксиизонипекотиновых кислот / Ф. Ф. Лахвич, П. Ю. Зущик, Ф. А. Лахвич // БГМУ в авангарде медицинской науки и практики : сб. науч. тр. – Минск: БГМУ, 2019. – Вып. 9. – С. 389 – 399.

12. Лахвич, Ф. Ф. Исследование сродства альдонамидов к рецепторам KasA в контексте разработки противотуберкулезных препаратов / Ф. Ф. Лахвич, М. И. Борова // БГМУ в авангарде медицинской науки и практики: сб. науч. тр. – Минск: БГМУ, 2021. – Вып. 11. – C. 518–523.

13. Autodock4 and AutoDockTools4: automated docking with selective receptor flexibility / G. M. Morris [et al.] // Computational Chemistry. – 2009. – N 16. – P. 2785–2791. https://doi.org/10.1002/jcc.21256

14. Assessment report Xarelto Rivaroxaban [Electronic resource] / European Medicines Agency. – Режим доступа: https://www.ema.europa.eu/en/documents/variation-report/xarelto-h-c-944-x-0010-epar-assessment-report-extension_en.pdf. – Дата доступа: 01.06.2022.