СИНТЕЗ КОНЪЮГАТОВ ОЛИГОНУКЛЕОТИДОВ С ПРОИЗВОДНЫМИ 11,11-D2-ЛИНОЛЕВОЙ КИСЛОТЫ ПО РЕАКЦИИ АЗИД-АЛКИНОВОГО ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЯ


https://doi.org/10.29235/1561-8331-2018-54-1-46-57

Полный текст:


Аннотация

Предложен новый подход к синтезу конъюгатов олигонуклеотидов и жирных кислот, основанный на медь-катализируемой реакции циклоприсоединения азидсодержащих олигонуклеотидов к производным жирных кислот с терминальной тройной связью (CuAAC). Для демонстрации этого подхода осуществлен синтез пяти производных 11,11-D2-линолевой кислоты, содержащих концевую тройную связь в различных частях молекулы. Разработана методика их конъюгации с азидсодержащим модельным олигонуклеотидом Т20, проверено влияние различных условий (времени, концентрации катализатора, избытка алкинсодержащего реагента, состава растворителя и др.) на выход продукта. Такие конъюгаты устойчивы в биологических средах, обладают повышенной способностью проникать в клетки и могут найти применение в качестве средств генной терапии. 


Об авторах

М. А. Фомич
Институт физико-органической химии Национальной академии наук Беларуси
Беларусь

науч. сотрудник

ул. Сурганова, 13, 220072, Минск



А. В. Бекиш
Белорусский государственный университет
Беларусь

канд. хим. наук, доцент

ул. Ленин- градская, 14, 220030, Минск



О. Л. Шарко
Институт физико-органической химии Национальной академии наук Беларуси
Беларусь

канд. хим. наук, ст. науч. сотрудник

ул. Сурганова, 13, 220072, Минск



К. Н. Прохоревич
Военная академия Республики Беларусь
Беларусь

канд. хим. наук, доцент

пр. Независимости, 220, 220057, Минск



В. В. Шманай
Институт физико-органической химии Национальной академии наук Беларуси
Беларусь

канд. хим. наук, зав. лаб. химии биоконъюгатов

ул. Сурганова, 13, 220072, Минск



Список литературы

1. Modifications in Therapeutic Oligonucleotides Improving the Delivery / I. Dovydenko [et al.]. – 2016. – P. 319–337.

2. Molecular aptamers for drug delivery / W. Tan [et al.] // Trends Biotechnol. – 2011. – Vol. 29, № 12. – P. 634–640.

3. Gene therapy clinical trials worldwide to 2012 – an update / S. L. Ginn [et al.] // J. Gene Med. – 2013. – Vol. 15, № 2. – P. 65–77.

4. Walther, W. Viral Vectors for Gene Transfer / W. Walther, U. Stein // Drugs. – 2000. – Vol. 60, № 2. – P. 249–271.

5. Thomas, C. E. Progress and problems with the use of viral vectors for gene therapy / C. E. Thomas, A. Ehrhardt, M. A. Kay // Nat. Rev. Genet. – 2003. – Vol. 4, № 5 – P. 346–358.

6. Kay, M. A. State-of-the-art gene-based therapies: the road ahead / M. A. Kay // Nat. Rev. Genet. – 2011. – Vol. 12, № 5. – P. 316–328.

7. Recent advances in characterization of nonviral vectors for delivery of nucleic acids: impact on their biological performance / C. Oliveira [et al.] // Expert Opin. Drug Deliv. – 2015. – Vol. 12, № 1. – P. 27–39.

8. Balazs, D. A. Liposomes for Use in Gene Delivery / D. A. Balazs, W. Godbey // J. Drug Deliv. – 2011. – Vol. 2011. – P. 1–12.

9. Dizaj, S. A sight on the current nanoparticle-based gene delivery vectors / S. Dizaj, S. Jafari, A. Khosroushahi // Nanoscale Res. Lett. – 2014. – Vol. 9, № 1. – P. 252.

10. Kuo, W.-T. Intracellular trafficking, metabolism and toxicity of current gene carriers. / W.-T. Kuo, H.-Y. Huang, Y.-Y. Huang // Curr. Drug Metab. – 2009. – Vol. 10, № 8. – P. 885–894.

11. Lipid Conjugated Oligonucleotides: A Useful Strategy for Delivery / M. Raouane [et al.] // Bioconjug. Chem. – 2012. – Vol. 23, № 6. – P. 1091–1104.

12. Synthesis of Oligonucleotides Carrying Amino Lipid Groups at the 3′-End for RNA Interference Studies / S. Grijalvo [et al.] // J. Org. Chem. – 2010. – Vol. 75, № 20. – P. 6806–6813.

13. Synthesis of Lipid-Oligonucleotide Conjugates for RNA Interference Studies / S. Grijalvo [et al.] // Chem. Biodivers. – 2011. – Vol. 8, № 2. – P. 287–299.

14. Synthesis, Characterization, and in Vivo Delivery of siRNA-Squalene Nanoparticles Targeting Fusion Oncogene in Papillary Thyroid Carcinoma / M. Raouane [et al.] // J. Med. Chem. – 2011. – Vol. 54, № 12. – P. 4067–4076.

15. Efficient In Vivo Delivery of siRNA to the Liver by Conjugation of α-Tocopherol / K. Nishina [et al.] // Mol. Ther. – 2008. – Vol. 16, № 4. – P. 734–740.

16. Cholesteryl-conjugated oligonucleotides: synthesis, properties, and activity as inhibitors of replication of human immunodeficiency virus in cell culture. / R.L. Letsinger [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. – 1989. – Vol. 86, № 17.

17. Lung Delivery Studies Using siRNA Conjugated to TAT(48−60) and Penetratin Reveal Peptide Induced Reduction in Gene Expression and Induction of Innate Immunity / S.A. Moschos [et al.] // Bioconjug. Chem. – 2007. – Vol. 18, № 5. – P. 1450–1459.

18. Synthesis and silencing properties of siRNAs possessing lipophilic groups at their 3’-termini / Y. Ueno [et al.] // Nucleic Acids Symp. Ser. – 2008. – Vol. 52, № 1. – P. 503–504.

19. Habus, I. Synthesis, hybridization properties, nuclease stability, and cellular uptake of the oligonucleotide– amino-beta-cyclodextrins and adamantane conjugates. / I. Habus, Q. Zhao, S. Agrawal // Bioconjug. Chem. – Vol. 6, № 4. – P. 327–331.

20. 3’-End conjugates of minimally phosphorothioate-protected oligonucleotides with 1-O-hexadecylglycerol: synthesis and anti-ras activity in radiation-resistant cells / A. Rait [et al.] // Bioconjug. Chem. – Vol. 11, № 2. – P. 153–160.

21. Acridine- and cholesterol-derivatized solid supports for improved synthesis of 3’-modified oligonucleotides. / M. W. Reed [et al.] // Bioconjug. Chem. – Vol. 2, № 4. – P. 217–225.

22. Synthesis of cholesteryl supports and phosphoramidites containing a novel peptidyl linker for automated synthesis of triple-helix forming oligonucleotides (TFOs). / H. Vu [et al.] // Nucleic Acids Symp. Ser. – 1993, № 29. – P. 19–20.

23. Vu, H. Synthesis and Properties of Cholesteryl-Modified Triple-Helix Forming Oligonucleotides Containing a Triglycyl Linker / H. Vu, T.S. Hill, K. Jayaraman // Bioconjug. Chem. – 1994. – Vol. 5, № 6. – P. 666–668.

24. Will, D. W. Attachment of vitamin E derivatives to oligonucleotides during solid-phase synthesis / D. W. Will, T. Brown // Tetrahedron Lett. – 1992. – Vol. 33, № 19. – P. 2729–2732.

25. Synthesis and physical properties of anti-HIV antisense oligonucleotides bearing terminal lipophilic groups. / C. MacKellar [et al.] // Nucleic Acids Res. – 1992. – Vol. 20, № 13. – P. 3411–347.

26. Structure-activity relationships of cytotoxic cholesterol-modified DNA duplexes. / M. W. Reed [et al.] // J. Med. Chem. – 1995. – Vol. 38, № 22. – P. 4587–4596.

27. Matysiak, S. Acetal Oligonucleotide Conjugates in Antisense Strategy / S. Matysiak, R. Frank, W. Pfleiderer // Nucleosides and Nucleotides. – 1997. – Vol. 16, № 5–6. – P. 855–861.

28. Godeau, G. Lipid-Conjugated Oligonucleotides via “Click Chemistry” Efficiently Inhibit Hepatitis C Virus Translation / G. Godeau, C. Staedel, P. Barthélémy // J. Med. Chem. – 2008. – Vol. 51, № 15. – P. 4374–4376.

29. Azide Phosphoramidite in Direct Synthesis of Azide-Modified Oligonucleotides / M. A. Fomich [et al.] // Org. Lett. – 2014. – Vol. 16, № 17. – P. 4590–4593.

30. Isotope-reinforced polyunsaturated fatty acids protect mitochondria from oxidative stress / A. Y. Andreyev [et al.] // Free Radic. Biol. Med. – 2015. – Vol. 82. – P. 63–72.

31. Small amounts of isotope-reinforced polyunsaturated fatty acids suppress lipid autoxidation / S. Hill [et al.] // Free Radic. Biol. Med. – 2012. – Vol. 53, № 4. – P. 893–906.

32. Dussault, P. H. Total Synthesis of the Alkoxydioxines (+)- and (−)-Chondrillin and (+)- and (−)-Plakorin via Singlet Oxygenation/Radical Rearrangement / P. H. Dussault, C. T. Eary, K. R. Woller // J. Org. Chem. – 1999. – Vol. 64, № 6. – P. 1789–1797.


Дополнительные файлы

Просмотров: 151

Обратные ссылки

  • Обратные ссылки не определены.


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1561-8331 (Print)
ISSN 2524-2342 (Online)