Потенциальные ингибиторы ароматазы и антиэстрогенные агенты на основе производных стильбена и стильбазолов

Антиэстрогенная терапия занимает важное место в предупреждении, лечении и профилактике рецидивов гормонозависимого рака молочной железы. Одним из способов снижения продукции женских половых гормонов в постменопаузе является применение ингибиторов ароматазы, фермента семейства цитохромов, превращающего андрогены в эстрогены. С целью поиска новых ингибиторов и исследования взаимосвязи структура функция получен ряд производных E- и Z-стильбенов и стильбазолов: 4-(2-(пиридин-4-ил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)винил) бензонитрила, 4-(2-(пиридин-3-ил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)винил)бензонитрила, 4-(2-(4-фторфенил)-1-(1H-1,2,4триазол-1-ил)винил)бензонитрила, 4-(2-(4-хлорфенил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)винил)бензонитрила, 4-(2-(4-бромфенил)1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)винил)бензонитрила и 4-(2-(3,4-диметоксифенил)-1-(1Р-1,2,4-триазол-1-ил)винил)бензонитрила. Соединения получены конденсацией 4-((1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)бензонитрила с соответствующим альдегидом с последующей дегидратацией образующегося спирта. Обнаружено, что в ходе дегидратации образуются преимущественно Z-изомеры стильбенов и стильбазолов. Соответствующие им E-изомеры получены фотоизомеризацией Z-олефинов.

1. Pietras, R. J. Biologic Basis of Sequential and Combination Therapies for Hormone-Responsive Breast Cancer / R. J. Pietras // Oncol. – 2006. – Vol. 11. – P. 704–717. https://doi.org/10.1634/theoncologist.11-7-704

2. Structure-activity relationships and binding model of novel aromatase inhibitors / M. Lang [et al.] // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. – 1993. – Vol. 44. – P. 421–428. https://doi.org/10.1016/0960-0760(93)90245-R

3. Chiral aromatase and dual aromatase-steroid sulfatase inhibitors from the letrozole template: synthesis, absolute configuration, and in vitro activity / P. M. Wood [et al.] // J. Med. Chem. – 2008. – Vol. 51, N 14. – P. 4226–4238. https://doi.org/10.1021/jm800168s

4. Dattani, T. M. Letrozole: a new treatment for delayed puberty in boys? / Mehul T. Dattani // Lancet Child Adolesc. Health. – 2019. – Vol. 3, N 2. – P. 60–62. https://doi.org/10.1016/S2352-4642(18)30405-X

5. Updated results from MONALEESA-2, a phase III trial of first-line ribociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole in hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer / G. N. Hortobagyi [et al.] // Ann. Oncol. – 2018. – Vol. 29, Iss. 7. – P. 1541–1547. https://doi.org/10.1093/annonc/mdy155

6. Letrozole pretreatment prior to medical termination of pregnancy: a systematic review / Christopher M. Nash [et al.] // Contraception. – 2018. – Vol. 97, N 6. – P. 504–509. https://doi.org/10.1016/j.contraception.2017.11.003

7. Use of letrozole after aromatase inhibitor-based therapy in postmenopausal breast cancer (NRG Oncology/NSABP B-42): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial / Eleftherios P. Mamounas [et al.] // Lancet Oncol. – 2018. – Vol. 20, N 1. – P. 88–99. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30621-1

8. Chiral Aromatase and Dual Aromatase-Steroid Sulfatase Inhibitors from the Letrozole / Paul M. Wood [et al.] // J. Med. Chem. – 2008. – Vol. 51. – P. 4226–4238. https://doi.org/10.1021/jm800168s

9. Highly Potent First Examples of Dual Aromatase-Steroid Sulfatase Inhibitors based on a Biphenyl Template / L. W. Lawrence Woo [et al.] // J. Med. Chem. – 2010. – Vol. 53. – P. 2155–2170. https://doi.org/10.1021/jm901705h

10. Pharmacokinetics of Selective Estrogen Receptor Modulators / Karla C. Morello[et al.] // Clin. Pharmacokinet. – 2003. – Vol. 42, N 4. – P. 361–372. https://doi.org/10.2165/00003088-200342040-00004

11. Elks, J. Dictionary of Drugs / J. Elks, C. R. Ganellin. – Springer Sciense+Business Media, 1990. – XXXVI, 2062. https://doi.org/10.1007/978-1-4757-2085-3

12. Identification of GDC-0810 (ARN-810), an Orally Bioavailable Selective Estrogen Receptor Degrader (SERD) that Demonstrates Robust Activity in Tamoxifen-Resistant Breast Cancer Xenografts / Andiliy Lai [et al.] // J. Med. Chem. – 2015. – Vol. 58, N 12. – P. 4888-4904. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5b00054

13. Waldeck, D. H. Photoisomerization Dynamics of Stilbenes / D. H. Waldeck // Chem. Rev. – 1991. – Vol. 91, N 3. – P. 415-436. https://doi.org/10.1021/cr00003a007