СИНТЕЗ ФОСФОРИЛИРОВАННЫХ АМИНОКИСЛОТ

Разработан процесс получения фосфорилированных аминокислот, представляющих интерес для использования в качестве фармацевтических субстанций нового класса эффективных лекарственных средств различного терапевтического действия. Процесс включает 3 стадии: N-ацетилирование аминокислот, получение аллиловых эфиров N-ацетилпроизводных аминокислот и фосфорилирование синтезированных эфиров путем присоединения диметилфосфита по двойной связи аллиловых групп. В результате образуются целевые соединения – 3-диал-коксифосфорил-1-пропиловые эфиры N-ацетилированных аминокислот. При осуществлении указанного процесса синтезированы и выделены фосфорилированные производные следующих аминокислот: глицина, β-аланина, γ-аминомасляной, L-аспарагиновой и L-глутаминовой кислот. Установлено, что полнота конверсии аллилового эфира при действии диметилфосфита зависит от природы применяемой N-ацетиламинокислоты. Реакция фосфо-рилирования легко протекает при использовании аллиловых эфиров N-ацетилпроизводных монокарбоновых аминокислот – глицина, β-аланина и γ-аминомасляной кислоты. Диаллиловые эфиры вступают в реакцию значительно труднее, что, вероятно, связано с пространственными затруднениями при фосфорилировании двойных связей. Полученные фосфорилированные производные представляют интерес для использования в качестве потенциальных фармацевтических субстанций для нового класса эффективных лекарственных средств антигипоксического и кардиоваскулярного действия, а также корректоров патологий центральной нервной системы.

1. Пат. 3969398 США, МКИ C07F 9/38. Process for producing N-phosphonomethyl glycine / Hershmann Arnold (США); Monsanto Com. – № 465976; Заявл. 01.05.1974; Опубл. 13.07.1976.

2. Пат. 4348522 США. N-(phosphonacetyl)-L-aspartic acid salts with piperazine, cyclohexylamine and calcium / Schultz Robert J.(США), Starks Fred W.(США) Stark Associates, Inс. – № 06/261915; Заявл. 08.05.1981; Опубл. 07.09.1982.

3. Пат. 5491135 А США. Compositions of N-(phosphonoacetyl)-L-aspartic acid and methods of their use as broad spectrum antivirals / Blough Herbert A. (США). U.S. Bioscience, Inc. – № 08/032234; Заявл. 17.03.1993; Опубл. 13.02.1996.

4. Синтез и фармакологическая активность 2-димето-ксифосфинилэтиловых эфиров N-ацетилированных нейроактивных аминокислот / А. А.Озеров [и др.] // Хим. фарм. журн. – 1993. – Т. 27. – № 5. – С. 39–42.

5. Петров, В. И. Новые подходы к коррекции поведенческих и мнеститических расстройств при фармакотерапии артериальной гипертензии пропранололом / В. И. Петров, М. Ю. Соломин // Южно-рос. мед. журн. – 1998. – № 2. – С. 2–5.

6. Ди-(3-диметоксифосфорил)пропиловый эфир N-ацетил-DL-аспарагиновой кислоты, обладающий ноотропной активностью: а.с. 1658619 А1 СССР, МКИ 5 C07F 9/40. Зявл. 1989; опубл. 1996.

7. Ди-(3-диэтоксифосфорил)пропиловый эфир N-ацетил-DL-глютаминовой кислоты, обладающий гипертензив-ной активностью: а.с. 1658618 СССР, МКИ 5 C07F 9/40. Зявл. 1988; опубл. 1996.

8. Оценка антигипоксической активности нового фосфорилированного производного нейромедиаторной амино-кислоты β-аланина / Н. Е. Слюнькова [и др.] // Токсикологич. вестн. – 2003. – № 5. – С. 13–16.

9. Макарова, Л. М. Изучение нейропротекторного действия производного аспарагиновой кислоты при реперфузионных повреждениях мозга / Л. М. Макарова, В. Е. Погорелый // Эксперим. и клинич. фармакология. – 2004. – Т. 67. – № 5. – С. 13–16.

10. Макарова, Л. М. Изучение противогипоксической активности глицина и его фосфорилированного производного / Л. М. Макарова, В. Е. Погорелый // Эксперим. и клинич. фармакология. – 2006. – Т. 69, № 3. – С. 71–73.

11. Погорелый, В. Е. Экспериментальная оценка эффективности глицина и его фосфорилированного производного при ишемических повреждениях головного мозга / В. Е. Погорелый, Л. М. Макарова // Эксперим. и клинич. фармакология. – 2006. – Т. 69, № 6. – С. 24–26.

12. Михей, И. В. Синтез фосфорилированных аминокислот / И. В. Михей, В. В. Сивчик // Химические проблемы современности: тез. докл. 9-й Укр. науч. конф. молодых ученых. – Винница, 2016. – С. 51.

13. Получение и применение N-ацетил-α-аминокислот / З. И. Куваева [и др.] // Хим. фарм. журн. – 2010. – Т. 44. – № 6. – С. 22–23.

14. Производные N-ацетил аминокислот / М. М. Маркович [и др.] // Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии: Сб. науч. тр. – Минск: Беларус. навука, 2013. – С. 289–295.

15. Синтез аллиловых эфиров N-ацетилпроизводных аминокислот / З. И. Куваева [и др.] // Вес. Нац. акад. навук Беларусi. Сер хiм.навук. – 2016. – № 1. – С. 52–56.

16. Рахимов, А. И. Синтез фосфорорганических соединений. Гомолитические реакции / А. И. Рахимов. – М., 1985. – С. 149, 163–165.

17. Беллами, А. Инфракрасные спектры сложных молекул / А. Беллами. – М., 1963. – С. 430.