Комплексы противотуберкулезных антибиотиков с сульфатом-ацетатом целлюлозы

Получены водонерастворимые полимерные комплексы противотуберкулезных антибиотиков (АБ) канамицина (КНМЦ), амикацина (АМКЦ) и капреомицина (КПРМЦ), традиционно применяемых парентерально, с сульфатом-ацетатом целлюлозы в форме натриевой соли (Na-САЦ). Показана возможность их иммобилизации на активированном угле (АУ) для создания таблетированной формы АБ. Определен состав комплексов в зависимости от рН среды и порядка смешения растворов компонентов. Показано, что с уменьшением рН от 6 до 1 вследствие увеличения числа протонированных аминогрупп в молекулах АБ увеличивается число контактов с макромолекулами полимера и количество целлобиозных звеньев, участвующих в образовании комплекса, возрастает: в случае КНМЦ и АМКЦ от одного до трех и до четырех в случае КПРМЦ. Электростатический характер комплексообразования подтвержден фактом смещения полос, принадлежащих сульфатным Na-САЦ и аминогруппам антибиотиков, в ИК-спектрах комплексов. Установлено in vitro, что комплекы Na-CAЦ–КНМЦ и их композиции с активированным углем превышают активность стандартной (инъекционной) формы КНМЦ в два раза по отношению к микобактериям туберкулеза. Полученные композиции можно рекомендовать для проведения испытаний in vivo в качестве новой формы аминогликозидных антибиотиков для перорального применения.

1. Туберкулез. Основные факты [Электронный ресурс] // Всемирная организация здравоохранения. – Режим доступа: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/tuberculosis. – Дата доступа: 10.07.2019.

2. Absorption of orally administered neomycin and kanamycin: with special reference to patients with severe hepatic and renal disease / C. M. Kunin [et al.] // New England Journal of Medicine. – 1960. – Vol. 262, № 8. – P. 380–385. https://doi.org/10.1056/NEJM196002252620802

3. Pandey, R. Oral nanoparticle-based antituberculosis drug delivery to the brain in an experimental model / R. Pandey, G. K. Khuller // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. – 2006. – Vol. 57, № 6. – P. 1146–1152. https://doi.org/10.1093/jac/dkl128

4. Batyrbekov, E. O. Synthetic and natural polymers as drug carriers for tuberculosis treatment / E.O. Batyrbekov, R. Iskakov, B.A. Zhubanov // Macromolecular Symposia / Wiley Online Library. – 1998. – Vol. 127. – P. 251–256. https://doi.org/10.1002/masy.19981270132

5. Black, H. R. Absorption, excretion and metabolism of capreomycine in normal and diseased states / H. R. Black, R. S. Griffith, A. M. Peabody // Annals of the New York Academy of Sciences. – 1966. – Vol. 135, № 2. – P. 974–982. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.1966.tb45538.x

6. Kreis, B. Kanamycin toxicity in adults / B. Kreis // Annals of the New York Academy of Sciences. – 1966. – Vol. 132, № 2. – P. 957–967. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.1966.tb43019.x

7. Robust polymeric nanoparticles for the delivery of aminoglycoside antibiotics using carboxymethyldextran-b-poly (ethyleneglycols) lightly grafted with n-dodecyl groups / G. M. Soliman [et al.] // Soft Matter. – 2010. – Vol. 6, № 18. – P. 4504–4514. https://doi.org/10.1039/c0sm00316f

8. Unilamellar vesicles as potential capreomycin sulfate carriers: preparation and physicochemical characterization / S. Giovagnoli [et al.] // AAPS PharmSciTech. – 2003. – Т. 4, № 4. – С. 549–560. https://doi.org/10.1208/pt040469

9. Drug delivery systems for tuberculosis treatment / E.O. Batyrbekov [et al.] // Polymer International. – 1997. – Vol. 43, № 4. – P. 317–320. https://doi.org/10.1002/(SICI)1097-0126(199708)43:4<317::AID-PI741>3.0.CO;2-W

10. Кулешова, С. И. Определение активности антибиотиков методом диффузии в агар / С. И. Кулешова // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. – 2015. – № 3. – С. 13–17.

11. Клиническое руководство по организации и проведению противотуберкулезных мероприятий в амбулаторно-поликлинических организациях здравоохранения / Г. Л. Гуревич [и др.]. – Минск: Белсэнс. – 2013.

12. Moshkevich, S. A. Polyelectrolyte kanamycin and isoniazid complexes with carboxymethyl-sephadex / S. A. Moshkevich, O. V. Shipunova, B. A. Zhubanov // Pharmaceutical Chemistry Journal. – 1986. – Vol. 20, № 8. – P. 558–561. https://doi.org/10.1056/10.1007/BF00757636

13. Protonation of kanamycin A: Detailing of thermodynamics and protonation sites assignment / Y. Fuentes-Martínez [et al.] // Bioorganic chemistry. – 2010. – Vol. 38, № 4. – P. 173–180. https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2010.04.00

14. Растворимые полимерные комплексы цефтриаксона и цефотаксима с солевыми формами сульфата ацетата целлюлозы и их адсорбция на угольных сорбентах / Т. А. Савицкая [и др.] // Высокомол. соед. Сер. А. – 2019. – № 3. – С. 209–221.

15. Puius, Y. A. Crystal structure, conformation, and absolute configuration of kanamycin A / Y. A. Puius, T. H. Stievater, T. Skikrishnan // Carbohydrate Research. – 2006. – Vol. 341, № 17. – P. 2871–2875. https://doi.org/10.1016/j.carres.2006.09.008